На 10 август 1519 г. флотилията от пет кораба под командването на Магелан напуска Севиля и отплава на юг по река Гуадалкивир до Санлукар де Барамеда в устието ѝ, където остава повече от пет седмици. Испанските власти са подозрителни към португалския адмирал (донякъде заради немалкия брой португалци сред екипажите на корабите) и едва не го спират, но на 20 септември Магелан все пак потегля. Когато научава за заминаването на Магелан, португалският крал Мануел I нарежда да го заловят, но Магелан успява да се изплъзне.
По време на прехода през Атлантическия океан Магелан изработва много добра система за сигнализация, която спомага разнотипните кораби от флотилията му нито веднъж да не се изгубят един друг. Но разногласията между капитаните на отделните кораби започват много скоро: след Канарските о-ви капитанът на „Сан Антонио“ Хуан де Картахена настоява Магелан да се съветва с останалите капитани при всяка промяна на курса. Португалецът гордо и спокойно отговаря: „Ваше задължение е да плавате през деня зад моя флаг, а през нощта – зад моите фенери.“ След няколко дни Де Картахена отново повдига темата, но Магелан, който е нисък на ръст, но физически силен, го хваща за реверите и заповядва да бъде държан под стража на „Виктория“, а за капитан на „Сан Антонио“ назначава своя родственик Алваро Мишкита.
След кратък престой в Тенерифе на 26 септември флотилията пристига в Кабо Верде, откъдето продължава за Бразилия. На 27 ноември е пресечен екваторът, а на 6 декември екипажът съзира бразилския бряг на около 8° ю.ш. Според договора от Тордесиляс Бразилия е португалска територия и Магелан я заобикаля, с изключение че на 13 декември акостира в близост до днешния Рио де Жанейро, където заварва приятелски настроени туземци. Флотът се запасява с провизии, но неблагоприятните атмосферни условия отлагат отплаването. Впоследствие екипажът се отправя на юг по източния бряг на Южна Америка и на 26 декември 1519 г. корабите достигат устието Ла Плата. Разчитайки на неточните (и както се оказва – неверни) сведения, с които разполага (в това число – от експедицията на Хуан Диас де Солис през 1515) Магелан около месец изследва безуспешно Ла Плата в търсене на жадувания проток на запад, само за да установи накрая, че това е устието на гигантска река.
На 2 февруари 1520 г. флотилията вдига платна и продължава на юг, като през деня неотклонно следва извивките на брега, опасявайки се да не пропусне желания проток, а през нощта пуска котва. Така е открита бреговата ивица на Патагония, в т.ч. заливите Сан Матиас (24 февруари, 41°32′ ю. ш. 64°28′ з. д.), Сан Хорхе (46°00′ ю. ш. 66°25′ з. д.), Сан Хулиан (31 март, 49°15′ ю. ш. 67°47′ з. д.) и устието на река Санта Крус. Зимата застига Магелан на аржентинския бряг и той решава да остане в залива Сан Хулиан. На 31 март екипажът се установява в селище, което е наречено Пуерто Сан Хулиан.
Зимуване в залива Сан Хулиан и бунт на корабите (март – октомври 1520)
След влизането в залива „Тринидад“ остава на котва в устието му. Офицерите испанци настояват Магелан „да изпълни кралските заповеди“: да завие към нос Добра надежда и по източния път да достигне до Островите на подправките. Същата нощ избухва бунт. Де Картахена е освободен от заговорниците, които превземат „Виктория“, „Консепсион“ и „Сан Антонио“, и арестуват Мишкита. Трите кораба насочват оръдията си към „Тринидад“ и изискват от Магелан да се яви при тях за преговори. Против двата верни кораба на Магелан са трите метежни, готови за бой. Метежниците обаче не се доверяват изцяло на екипажите на своите кораби, а на един от тях даже ги разоръжават.
Въпреки тежката ситуация Магелан е спокоен. Той изпраща на „Виктория“ своя полицейски офицер Гонсало Гомес Еспиноса и няколко моряци с молба капитанът на кораба Луис де Мендоса да дойде на адмиралския кораб за преговори. След като последният категорично отказва, Еспиноса забива кортика си в гърлото му, а един от моряците го доубива. Шуреят на Магелан, Дуарте Барбоса, веднага превзема „Виктория“ и е назначен за капитан. Така силите стават три към две в полза на Магелан, който предвидливо е закотвил кораба си във входа на залива. „Сан Антонио“ се опитва да излезе в открито море, но след залпа, даден от „Тринидад“, екипажът арестува офицерите си и се предава. Същото се случва и с „Консепсион“. Магелан жестоко се разправя с бунтовниците капитани: заповядва да обезглавят Гаспар де Кесада, да поругаят трупа на Луис де Мендоса и да изоставят на пустинния бряг Хуан де Картахена заедно с бунтовниците свещеници. Останалите бунтовници, сред които и Елкано, пощадява. След време костите им са открити от Франсис Дрейк, който описва поругаването и набиването на кол на жертвите.
В началото на май 1520 г. Сантяго с капитан Хуан Серано е изпратен на юг с разузнавателна мисия. На 60 мили на юг намират залива Санта Крус, но на 3 май претърпяват корабокрушение. Попадат в буря, изгубват управлението на кораба и той се разбива. След още няколко дни екипажът с големи трудности се спасява (загива само един матрос). Моряците се оказват на брега без храна и припаси. Те се опитват да се върнат на мястото за зимуване, но поради умора и изтощение се съединяват с основния отряд едва след няколко седмици. Двама моряци се завръщат по суша, за да съобщят за случилото се. На 24 август 1520 г. пътуването е подновено и флотилията продължава на юг, достига до мястото на корабокрушението, прибира оцелелите моряци и престоява там до средата на октомври, очаквайки настъпването на пролетта. Загубата на кораба, специално предназначен за разузнаване, а също и припасите, намиращи се на него, нанася голям ущърб на експедицията.
Откриване на Магелановия проток (октомври – ноември 1520)
Магелановият проток пресича южния връх на Южна Америка, свързвайки Атлантическия и Тихия океан
На 18 октомври корабите продължават на юг, откриват широкия залив Байя Гранде, където Магелан заявява, че ще търси заветния проток до 75° ю.ш. и ако не го намери, чак тогава ще завие на изток към нос Добра надежда.
На 21 октомври 1520 г., на 52° южна ширина, четирите кораба достигат нос Кабо Вирхенес – югоизточния край на днешна континентална Аржентина. Продължават по крайбрежието на югозапад, заобикалят нос Дунгенес и следвайки бреговата ивица, поемат курс на запад в широкия залив Посесион. Корабите се оказват в тесен пролив, водещ в дълбочина към материка. При остров Доусон проливът се дели на два канала и Магелан отново разделя флотилията. Изпраща на разузнаване два кораба и лодка да изследват множеството разклонения на протока. „Консепсион“ и „Сан Антонио“ тръгват на югоизток, лодката на югозапад, а другите два кораба остават на място за отдих. Скоро налита буря и продължава два дни. Моряците се опасяват, че изпратените на разузнаване кораби са разрушени. И те, действително, едва не загиват, но когато бурята ги понася към брега, пред тях се открива тесен проход, в който влизат. Те се оказват в широк залив, зад който следват още проливи и заливи. Водата през цялото време остава солена, а лотът много често не определя дъното. След три дни лодката се връща и моряците съобщават, че са видели открито море. От двата изпратени кораба на уговорената преди това среща се връща само „Консепсион“ с радостната вест за възможен пролив.Магелан решава, че е открил протока, защото водата е солена. От „Сан-Антонио“ няма известия и помислят, че е загинал в бурята. Останалите три кораба тръгват на запад. Корабите започват мъчително да навлизат в 600-километровия проток, наречен от Магелан Estreito de Todos los Santos (Проток на Вси светии), защото навлиза в него на 1 ноември, Денят на Вси светии. Днес протокът се нарича Магеланов проток. Южно от него открива северното крайбрежие на остров Огнена Земя (1 ноември, 72 хил. km2). 38 дни след навлизането в протока и след като изминават около 550 km по него, на 28 ноември 1520 г. корабите навлизат в Тихия океан. Магелан го нарича (Mar Pacifico), заради привидното му спокойствие в този ден. За дълги години Магелан остава единственият капитан, преминал през пролива без да изгуби нито един кораб. В същото време офицерите на изчезналия кораб „Сан Антонио“ арестуват и оковават във вериги капитан Алвару Мишкита и в края на май 1521 г. се завръщат в Испания. След завръщането си дезертьорите обвиняват Магелан в измяна, за да оправдаят себе си, и в родината им повярват.
Първо пресичане на Тихия океан (ноември 1520 – март 1521)
Повече от четири месеца оредялата вече флотилия от три кораба на Магелан плава в Тихия океан. Първо 15 дни на север покрай западния бряг на днешно Чили, стараейки се по-бързо да напусне студените високи ширини. На 38° 30` ю.ш. флотилията завива на северозапад, а на 21 декември 1520 г., на 30° ю.ш. и 80° з.д. – на запад-северозапад, като изминават около 17 хил. km и екипажът не вижда никаква земя с изключение на три атола в архипелага Туамоту – Пукапука (21 януари 1521 г., 14°48′ ю. ш. 138°49′ з. д.), Факахина (24 януари, 15°59′ ю. ш. 140°09′ з. д.) и Фангатау (24 януари, 15°49′ ю. ш. 140°53′ з. д.) и необитаемият атол Каролайн (4 февруари, 9°58′ ю. ш. 150°13′ з. д.) в о-вите Лайн. Експедицията не е готова за такъв преход и изпитва огромни лишения. Три месеца и двадесет дни по време на прехода през океана екипажът е лишен от свежа храна и прясна вода и болшинството от моряците заболяват от скорбут, като 19 човека умират.
На 13 февруари 1521 г. експедицията пресича Екватора, а на 6 март открива Марианските острови, в т.ч. островите Гуам (13°27′ с. ш. 144°45′ и. д., 533,5 km2) и Рота (14°09′ с. ш. 145°12′ и. д.), където екипажът попълва запасите от вода и хранителни припаси и продължава на запад. Пребиваването на испанците на остров Гуам не минава без инциденти. След като островитяните открадват лодката, привързана за кърмата, разярен Магелан слиза на брега с въоръжен отряд, опожарява няколко колиби и лодки, убива седем човека и си връща откраднатата лодка.
Откриване на Филипините и гибелта на Магелан (март – юни 1521)
На 15 март 1521 г., преминавайки още 2 000 km, испанците виждат високите върхове на остров Самар от Филипинските о-ви. Корабите се придвижват още малко на юг към остров Сиаргао, разположен до южния край на Самар. Поради предпазливост на 17 март Магелан заповядва да се придвижат до малкия остров Хомонхон, където флотилията хвърля котва. Жителите на съседните острови доставят на екипажа плодове, кокосови орехи и палмово вино. След една седмица флотилията се предвижва на югозапад и се установява край остров Лимасава (Панаон, 10°04′ с. ш. 125°12′ и. д., южно от Лейте). Към „Тринидад“ се насочва лодка с местни жители и когато малаецът Енрике Черния, роб на Магелан, ги заговаря на родния си език, те го разбират. На Магелан му става ясно, че той се намира в тази част на Стария свят, където е разпространен малайският език, т.е. недалеч от „Островите на подправките“, където 10 години по-рано той пребивава с експедицията на Антониу Абреу. Испанците си разменят подаръци с раджа Каламбу от остров Лимасава, който го насочва към голямото търговско пристанище Себу на остров Себу. Пристигайки там на 7 април 1521 г., Магелан и неговите спътници виждат в пристанището китайски стоки и се сблъскват с порядки от истински „цивилизован“ свят.
Местният владетел раджа Хумабон в началото иска от тях да плащат търговско мито, но Магелан отказва, като му предлага дружба и военна помощ в борбата му с останалите владетели на другите острови. Управителят приема предложенията на Магелан и след една седмица дори се съгласява да бъде кръстен той и семейството му и няколкостотин негови поданици. На остров Себу испанците разговарят с няколко арабски търговци, които им съобщават сведения и за другите острови от архипелага. По този начин Магелан добива обща представа за голяма част от архипелага и на неговите първични карти се появяват названията на множество острови, в т.ч. Самар (13 хил. km2), Минданао (94,6 хил. km2), Себу (4,4 хил. km2) и други.
В ролята си на покровител на новите християни Магелан се намесва в острата междуособица между неговия покровител и владетеля Лапу-Лапу на съседния остров Мактан. Магелан се съгласява да му помогне в битката срещу Лапу-Лапу, проведена на 27 април 1521 г.
Освен Магелан в сражението загиват още осем испанци и четирима приятелски островитяни, а сред моряците има множество ранени.
