На 10 август 1519 г. флотилията от пет кораба под командването на Магелан напуска Севиля и отплава на юг по река Гуадалкивир до Санлукар де Барамеда в устието ѝ, където остава повече от пет седмици. Испанските власти са подозрителни към португалския адмирал (донякъде заради немалкия брой португалци сред екипажите на корабите) и едва не го спират, но на 20 септември Магелан все пак потегля. Когато научава за заминаването на Магелан, португалският крал Мануел I нарежда да го заловят, но Магелан успява да се изплъзне.
По време на прехода през Атлантическия океан Магелан изработва много добра система за сигнализация, която спомага разнотипните кораби от флотилията му нито веднъж да не се изгубят един друг. Но разногласията между капитаните на отделните кораби започват много скоро: след Канарските о-ви капитанът на „Сан Антонио“ Хуан де Картахена настоява Магелан да се съветва с останалите капитани при всяка промяна на курса. Португалецът гордо и спокойно отговаря: „Ваше задължение е да плавате през деня зад моя флаг, а през нощта – зад моите фенери.“ След няколко дни Де Картахена отново повдига темата, но Магелан, който е нисък на ръст, но физически силен, го хваща за реверите и заповядва да бъде държан под стража на „Виктория“, а за капитан на „Сан Антонио“ назначава своя родственик Алваро Мишкита.
Дневникът на Антонио Пигафета е основният източник на информация за пътешествието на Магелан и Елкано. Другото пряко свидетелство е официалният дневник на Франсиско Албо, последният лоцман на „Виктория“. Въпреки това околосветското пътешествие става известно в Европа не чрез записките на Пигафета, а благодарение на разказа за него, написан от Максимилиан Трансилван, родственик на спонсора на експедицията Христофор де Харо, и публикуван през 1523 г. Трансилван използва в книгата си разговори с някои от завърналите се с „Виктория“ през септември 1522 г.
След смъртта на Магелан и Дуарте Барбоса под авторството на Дуарте Барбоса излиза книга с описание на страните в Южна и Югоизточна Азия: „Livro de Duarte Barbosa“ („Книга на Дуарте Барбоса“). Обаче в архивите съществуват екземпляри на този труд, където за автор е посочен Магелан. За това има различни обяснения. Възможно е дадените екземпляри да са поднесени на крал Карл I под името на Магелан, за да се укрепи неговия авторитет. Вероятно е също книгата да е съвместен труд на Магелан и Барбоса.
През 1525 г., малко след завръщането на експедицията на Магелан, Карл V изпраща флот, воден от Гарсия Хофре де Лоайса, който трябва да завземе Молукските острови, като твърди, че те попадат в испанската зона, според Договора от Тордесиляс. В експедицията взима участие Хуан Себастиан Елкано, който губи живота си, както и бъдещият ръководител на второто околосветско пътуване, Андрес де Урандета. Те достигат със затруднения до Молукските острови и се установяват в Тидоре. Конфликтът с португалците, утвърдили се от дълго време в близкия Тернате, води до почти десетилетие спорадични сблъсъци.
Тъй като Договорът от Тордесиляс не установява испанско-португалска граница на изток, през 1524 г. двете държави се опитват да открият точното местоположение на антимеридиана на меридиана от Тордесиляс, който би разделил света на две равни полукълба и да разреши Молукския въпрос. След няколко съвещания по въпроса не се стига до съгласие, тъй като техниката по това време не дава възможност за точно изчисление на географската дължина, а всяка от двете страни настоява, че Молукските острови попадат в нейната сфера на влияние. Съгласие е постигнато едва със Сарагоския договор от 1529 г., който дава Молукските острови на Португалия, а Филипините – на Испания.
Експедицията на Магелан е първата, успяла да обиколи света, и първата, преминала през протока в Южна Америка, известен днес като Магеланов проток. Името на Тихия океан също води началото си от Магелан, който му дава наименованието Мирно (тихо) море (Mare Pacificum). През следващите десетилетия пътят, изминат от експедицията на Магелан, е следван и от други мореплаватели, като англичанина Френсис Дрейк през 1577 – 1580 г. През 1565 г. Андрес де Урандета открива пътя за пресичане на Тихия океан от запад на изток, по направлението Манила – Акапулко.
Пътуването дава представа и за общия размер на Земята, тъй като изминатото разстояние е измерено като 14 460 испански левги (60 440 km). Установява се и нуждата от линия на смяна на датата – обикаляйки Земята на запад се губи един ден: при завръщането си участниците в експедицията установяват разлика от един ден между своите календари и тези на хората, които не с
